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生物藥注冊申報資料 生物藥注冊分類標準篇一

1、藥品名稱

2、證明性文件

3、立題目的與依據

4、對主要研究成果的總結與評價

5、藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻

6、包裝、標簽設計樣稿

（二）藥學研究資料

7、藥學研究資料綜述

8、藥材來源及鑒定依據

12、生產工藝的研究資料及文獻資料，輔料來源及質量標準

15、藥品標準草案及起草說明，并提供藥品標準物質的有關資料

16、樣品及檢驗報告書

17、藥物穩定性研究的試驗資料及文獻資料

18、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據及質量標準

（一）綜述資料 １、藥品名稱： 漢語拼音：

命名依據：根據《中華人民共和國衛生部藥品標準中藥成方制劑第十 冊》 頁。

２、證明性文件：

附件１ 《藥品生產企業許可證》復印件。附件２ 《營業執照》復印件。附件３ 《ｇｍｐ認證證書》復印件。附件４ 《不侵權行為保證書》。

附件５ 《藥品包裝材料和容器注冊證》復印件。

３、立題目的與依據

中藥“ ”處方來自《中華人民共和國衛生部藥品標準中藥成方制劑第十 冊》 頁。處方由、、、、、等十七味中藥構成，其中 的作用為清熱解毒、消腫散結，利尿通淋； 的作用為瀉熱通腸、涼血解毒，逐淤通經； 的作用為清熱燥濕，瀉火除蒸，解毒療瘡。

因此，具有，消腫止痛的功效。對于臟腑毒熱，血液不清引起的，血淋，白濁，尿道刺痛，大便秘結，疥瘡，紅腫疼痛均有很好的療效，受到廣大醫藥工作者和患者的歡迎，市場前景廣闊。所以，我們選擇了這個品種,通過試驗對其生產工藝及質量標準進行了研究，進一步加強了生產過程中的中間體及產品的質量控制，提高了產品的質量。

４、對主要研究成果的總結及評價：

“ ” 收載于《中華人民共和國衛生部藥品標準中藥成方制劑第十 冊》，根據國家有關藥品管理的政策要求，現按中藥注冊分類第11類要求開展有關的研究工作，現將各項研究工作總結如下： 4.1 工藝研究

我們對的提取工藝進行了研究。其君藥大黃的主要有效成分是蒽醌甙類物質，我們以大黃酚作為對照品，用hplc法測定大黃酚的含量，計算提取過程中大黃酚的轉移率，以確定最佳的提取條件。經試驗證明水提以20倍水量為宜，即第一次8倍水量，第二次6倍水量，第三次6倍水量，大黃酚的轉移率達到83.1%，提取收膏率為19.2%(比重為1.35,50℃),加入處方量的，減壓干燥，粉碎后裝入膠囊，成品收率為98%以上。

4.2質量與質量標準的研究

根據《中華人民共和國衛生部藥品標準中藥成方制劑第十 冊》“ ”項下質量標準要求，我們對原標準項下內容進行了驗證，同時在原標準基礎上增加了高效液相色譜法測定“”中的大黃酚含量測定方法，以大黃酚為對照品（中國藥品生物制品檢定所提供），樣品在與對照品相應保留時間均出現吸收峰，無陰性對照干擾，結果證明該方法靈敏、準確、快速。表1 不同廠家“”質量情況對比（n=2，mg/粒）生產廠家 公司自行試制產品

產品批號 3160036 20031101 20031102 20031103 性狀 本品為膠囊劑，內容物為黃褐色的粉末；氣腥，味苦澀 本品為膠囊劑，內容物為黃褐色的粉末；氣腥，味苦澀 本品為膠囊劑，內容物為黃褐色的粉末；氣腥，味苦澀 本品為膠囊劑，內容物為黃褐色的粉末；氣腥，味苦澀

鑒別（1）呈正反應 呈正反應 呈正反應 呈正反應 鑒別（2）呈正反應 呈正反應 呈正反應 呈正反應

檢查 水份裝量差異崩解度微生物限度 8.0%±7.0%15分鐘符合規定 7.8%±7.0%15分鐘符合規定 7.6%±8.0%14分鐘符合規定 8.1%±8.0%15分鐘符合規定

含量測定 0.207 mg/粒 0.243 mg/粒 0.245 mg/粒 0.241mg/粒

從上述表中結果可以看出，我公司研制的產品質量明顯優于市面同類產品，說明我公司已完全掌握了該產品的關鍵工藝條件，產品質量好，質量標準可控性強，操作方便，能基本真實反映該產品的內在質量。4.3初步穩定性研究

對3批試制樣品進行6個月加速穩定性考察實驗，并按原質量標準及按擬定的質量標準進行檢驗，結果均符合規定。表明該制劑在加速實驗期內質量是穩定的（具體研究見“藥物穩定性研究的試驗資料及文獻資料”項下內容）。

５、藥品說明書樣稿，起草說明及最新參考文獻： 5.1藥品說明書樣稿。

６、包裝標簽設計樣稿 內標簽（ptp鋁箔）：

７、藥學研究資料綜述：

“” 收載于《中華人民共和國衛生部藥品標準中藥成方制劑第十冊》，根據國家有關藥品管理的政策要求，現按中藥注冊分類第11類要求開展有關的研究工作，研究資料綜述如下： 7.1 工藝研究

我們對的提取工藝進行了研究。其君藥大黃的主要有效成分是蒽醌甙類物質，我們以大黃酚作為對照品，用hplc法測定大黃酚的量，計算提取過程中大黃酚的轉移率，以確定最佳的提取條件。經試驗證明水提以20倍水量為宜，即第一次8倍水量，第二次6倍水量，第三次6倍水量，大黃酚的轉移率達到83.1%，提取收膏率為19.2%(比重為1.35,50℃),加入處方量的、粉減壓干燥，粉碎后裝入膠囊，成品收率為98%以上。

7.2 質量及質量標準研究

我們對的質量及質量標準作了研究，根據《中華人民共和國衛生部藥品標準中藥成方制劑第十 冊》“”質量標準的要求，對本品種作了【性狀】、【鑒別】以及【檢查】等項目的檢查測定；同時增加中大黃酚的hplc法含量測定項目，7.2.1含量測定方面：照高效液相色譜法（《中國藥典》2000年版一部附錄ⅵ d）測定。

色譜條件與系統適用性試驗 用辛基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇－０.１％磷酸（75：25）為流動相；流速為每分鐘1ml；檢測波長為254nm。理論板數按大黃酚峰計算應不低于3000。

對照品溶液的制備 精密稱取經五氧化二磷容器中減壓干燥（減壓至16mmhg后室溫放置24小時）至恒重的大黃酚適量，加甲醇使溶解，制成每1ml含0.08mg的溶液作為對照品溶液。

供試品溶液的制備 取本品內容物約1g，精密稱定，加甲醇30ml超聲30分鐘，過濾，揮干甲醇，加氯仿25ml溶解，加濃鹽酸1ml，置水浴上回流30分鐘，放冷，過濾，揮干氯仿，用甲醇溶解并定容為25ml作為供試品溶液。

本品每粒含大黃酚（c15h10o4）以干燥品計，不得少于0.200mg。7.2.2薄層定性鑒別方面

標準正文基本采用了原標準的鑒別方法。7.3質量穩定性方面

經對三批試制的產品作為期6個月的加速穩定性試驗，并分別按原標準及擬提高的質量標準（草案）進行檢驗，結果均符合規定，表明該產品的質量在加速試驗期內是穩定的，故擬定有效期為二年。綜上所述，我公司對“ ”的研制是成功的，產品質量與質量標準均代表了同類產品的先進水平。

８、藥材來源及鑒定依據： 所用藥材均由 有限公司提供。

黃柏（cortex phellodendri）本品為蕓香科植物黃皮樹phellodendron chinense schneid.或黃檗phellodendron amurense rupr.的干燥樹皮。鑒定依據：《中國藥典2000年版一部》251頁

陳皮(pericarpium citri reticulatae)本品為蕓香科植物citrus reticulata blanco及其栽培變種的干燥成熟果皮。

鑒定依據：《中國藥典2000年版一部》148頁

金銀花（flos lonicerae）本品為忍冬科植物忍冬lonicera japonica thunb.、紅腺忍冬lonicera hupoglauca miq.、山銀花lonicera confusa dc.或毛花柱忍冬 lonicera dasystyla rehd.的干燥花蕾或帶初開的花。

鑒定依據：《中國藥典2000年版一部》177頁

當歸（radix angelicae sinensis）本品為傘形科植物當歸angelica sinensis(oliv.)diels的干燥根。鑒定依據：《中國藥典2000年版一部》101頁

乳香(olibanum)本品為橄欖科植物卡氏乳香的膠樹脂。

鑒定依據：《吉林省中藥炮制規范》126頁 鑒定依據：《中國藥典2000年版一部》316頁 鑒定依據：《中國藥典2000年版一部》294頁

甘草（radix glycyrrhizae）本品為豆科植物甘草glycyrrhiza uralensis fisch.、脹果甘草yrrhiza iflata bat.或光果甘草rrhiza glabra l.的干燥根及根莖。鑒定依據：《中國藥典2000年版一部》65頁

蛇蛻（periostracum serpentis）本品為游蛇科動物黑眉錦蛇elaphe teaniura cope、錦蛇elaphecarinata(guenther)或烏梢蛇zaocusdhumnades(cantor)等蛻下的干燥表皮膜。鑒定依據：《中國藥典2000年版一部》256頁

芒硝（natrii sulfas）本品為硫酸鹽類礦物芒硝族芒硝，經加工精制而成的結晶體。鑒定依據：《中國藥典2000年版一部》96頁

赤芍(radix paeoniae rubra)本品為毛莨科植物芍藥paeonia lactiflora pall.川赤芍 paeonia veitchii lynch的干燥根。

鑒定依據：《中國藥典2000年版一部》125頁 鑒定依據：《中國藥典2000年版一部》42頁

12、生產工藝的研究資料及文獻資料，輔料來源及質量標準： 12.1 處方：

12.2 制備工藝研究

我們以《中華人民共和國衛生部藥品標準中藥成方制劑第十二冊》“”的制備工藝為基本工藝路線，對制備工藝提取用水量進行了重點研究，確定了一個較為合理的工藝路線，情況如下： ①考察指標：工藝研究以君藥大黃中大黃酚的轉移率為考察指標。

②大黃酚含量測定方法：照高效液相色譜法（《中國藥典》2000年版一部附錄ⅵ d）測定。

色譜條件與系統適用性試驗 用辛基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇－０.１％磷酸（75：25）為流動相；流速為每分鐘1ml；檢測波長為254nm。理論板數按大黃酚峰計算應不低于3000。

對照品溶液的制備 精密稱取經五氧化二磷容器中減壓干燥（減壓至16mmhg后室溫放置24小時）至恒重的大黃酚適量，加甲醇使溶解，制成每1ml含0.08mg的溶液作為對照品溶液。

供試品溶液的制備 取本品內容物約1g，精密稱定，加甲醇30ml超聲30分鐘，過濾，揮干甲醇，加氯仿25ml溶解，加濃鹽酸1ml，置水浴上回流30分鐘，放冷，過濾，揮干氯仿，用甲醇溶解并定容為25ml作為供試品溶液。

本品每粒含大黃酚（c15h1004）以干燥品計，不得少于0.200mg。③ 提取用水量的考察

表1 不同用水量提取大黃酚轉移情況表 方案編號 加水方案 大黃藥材中大黃酚轉移率 方案1 4：4：2 59.17% 方案2 6：4：4 71.30% 方案3 8：6：4 80.52% 方案4 8：6：6 83.14% 方案5 10：8：6 83.51% 方案6 12：10：8 83.93% 從表中數據可知：當提取用水量達到方案4的水平時，再增加用水量，大黃酚的轉移率不再有顯著的提高，本著保證產品質量及節能降耗的宗旨，我們認為選擇方案4作為提取加水工藝是符合工業化大生產的。12.3 制作過程及工藝條件 ① 藥材炮制：

乳香 按《吉林省中藥炮制規范》126頁

【炮制】 除凈雜質，制成小塊，置鍋內文火炒至表面稍溶化，取出放涼。②備料：按要求洗、撿、切、干燥，天花粉、白芷粉碎過60目篩。

③提取：按處方投料，提取溫度為95±2℃，一次加水量為8倍，提取時間為1.5小時；二次加水量6倍，提取時間為1小時；三次加水量6倍，提取時間為1小時。

④濃縮：濃縮溫度80℃，真空度-0.09mpa，濃縮至比重為1.35（50℃）。⑤干燥：混入天花粉、白芷細粉，干燥溫度80℃，真空度-0.09mpa。⑥粉碎整粒：粉碎過60目篩整粒，得半成品（中間體）。⑦包裝：取上述半成品，裝入膠囊，打光，包裝，即得。12.4 中試情況統計

統計了3批的中試情況，即按處方生產投料，統計大黃酚的轉移率、收率情況及按擬定質量標準（草案）檢驗含量情況，結果全部符合規定。具體情況如下表： 批 號 總處方投料量（g）大黃酚轉移率 中間體重（g）成品量（粒）收率（%）大黃酚含量（mg/粒）

20031101 28740 83.10 10806 21400 99.0% 0.243 20031102 28740 83.05 10782 21300 98.8% 0.245 20031103 28740 83.12 10765 21220 98.5% 0.241 *本實驗投料量按《中華人民共和國衛生部藥品標準中藥成方制劑第十 冊》 頁標準中的10倍處方量。文獻資料：

1、《中國藥典》一部、二部

2、畢殿洲等，《藥劑學》

3、姚新生等，《天然藥物化學》

4、《中華人民共和國衛生部藥品標準中藥成方制劑第十 冊》 頁。

5、《中國藥典》一部（附錄ⅵ d）

15、藥品標準草案及起草說明： 15.1 質量標準

15.1.1 處方藥材來源及質量標準

大黃（radix et rhizoma rhei）本品為蓼科植物掌葉大黃rheum officinale palmatun l.,唐古特大黃rheum tanguticum balf.或藥用大黃rheum officinale baill.的干燥根及根莖。收載于《中國藥典2000年版一部》18頁。

15.1.2成品質量標準（草案）【處方】

【制法】以上十七味，除芒硝外，天花粉、白芷粉碎成細粉，過篩，混勻，其余大黃等十四位，加水煎煮三次，第一次2小時，第二次、第三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.30（50℃）的清膏，將芒硝粉碎，加入清膏中，攪勻，濃縮至相對密度1.35（50℃）的稠膏，加入上述細粉，混勻，干燥，粉碎成細粉，裝入膠囊，即得。

【性狀】 本品為膠囊劑，內容物為黃褐色的粉末；氣腥，味苦澀。

【鑒別】（1）取本品內容物約5g，加氯仿25ml，濃鹽酸1ml，置水浴上加熱回流30分鐘，放冷，濾過，濾液置水浴上濃縮至約1ml，作為供試品溶液。另取大黃對照藥材1g，加氯仿10ml，鹽酸1ml,同法制成對照藥材溶液，照薄層色譜法（附錄ⅵ b）試驗，吸取上述兩種溶液各5ul,分別點于同一硅膠g薄層板上，以石油醚（30～60℃）

-甲酸乙酯-甲酸（15：5：1）的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈（365nm）下檢視。供試品色譜中，在于對照藥材相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。

（2）取本品內容物約1g，加甲醇5ml，超聲處理5分鐘，濾過，濾液作為供試品溶液。另取黃柏對照藥材1g，加甲醇10ml，同法制層對照藥材溶液。再取鹽酸小檗堿對照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法（附錄ⅵ b）試驗，吸取上述兩種溶液各5ul,分別點于同一硅膠g薄層板上，以正丁醇-冰醋酸-水（7：1：2）為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈（365nm）下檢視。供試品色譜中，在于對照藥材相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點；在與對照品色譜相應的位置上，顯相同的一個黃色熒光斑點。

【檢查】 應符合膠囊劑項下有關的各項規定（《中國藥典》2000年版一部附錄ⅰl）。【含量測定】照高效液相色譜法（《中國藥典》2000年版一部附錄ⅵ d）測定。

色譜條件與系統適用性試驗 用辛基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇－０.１％磷酸（75：25）為流動相；流速為每分鐘1ml；檢測波長為254nm。理論板數按大黃酚峰計算應不低于3000。

對照品溶液的制備 精密稱取經五氧化二磷容器中減壓干燥至恒重的大黃酚適量，加甲醇使溶解，制成每1ml含0.08mg的溶液作為對照品溶液。

供試品溶液的制備 取本品內容物約1g，精密稱定，加甲醇30ml超聲30分鐘，過濾，揮干甲醇，加氯仿25ml溶解，加濃鹽酸1ml，置水浴上回流30分鐘，放冷，過濾，揮干氯仿，殘渣用甲醇溶解并定容為25ml作為供試品溶液。

測定法 分別取對照品和供試品溶液各10μl注入液相色譜儀，測定，即得。本品每粒含大黃酚（c15h10o4）以干燥品計，不得少于0.200mg。【功能主治】

【用法用量】口服，一次5粒，一日4次。【禁 忌】孕婦忌服。【規 格】每粒裝0.5g 【貯 藏】密封。15.2 質量標準修訂說明

【名稱】同原標準（指《中華人民共和國衛生部藥品標準中藥成方制劑第十 冊》，下同），即： 名稱： 漢語拼音：

【處方】同原標準，即：

【制法】同原標準，即：

以上十七味，除芒硝外，天花粉、白芷粉碎成細粉，過篩，混勻，其余大黃等十四位，加水煎煮三次，第一次2小時，第二次、第三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.30（50℃）的清膏，將芒硝粉碎，加入清膏中，攪勻，濃縮至相對密度1.35（50℃）的稠膏，加入上述細粉，混勻，干燥，粉碎成細粉，裝入膠囊，即得。【性狀】 同原標準，即：

本品為膠囊劑，內容物為黃褐色的粉末；氣腥，味苦澀。表

1、性狀觀察結果 供試品批號 性狀

20031101 內容物為黃褐色的粉末；氣腥，味苦澀。20031102 內容物為黃褐色的粉末；氣腥，味苦澀。20031103 內容物為黃褐色的粉末；氣腥，味苦澀。根據3批樣品的性狀觀察，結果均符合規定。【鑒別】 同原標準，即：

（1）取本品內容物約5g，加氯仿25ml，濃鹽酸1ml，置水浴上加熱回流30分鐘，放冷，濾過，濾液置水浴上濃縮至約1ml，作為供試品溶液。另取大黃對照藥材1g，加氯仿10ml，鹽酸1ml,同法制成對照藥材溶液，照薄層色譜法（附錄ⅵ b）試驗，吸取上述兩種溶液各5ul,分別點于同一硅膠g薄層板上，以石油醚（30～60℃）

-甲酸乙酯-甲酸（15：5：1）的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈（365nm）下檢視。供試品色譜中，在于對照藥材相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。

附紫外光下色譜示意圖：鑒別（1）薄層層析色譜圖

注：

1、供試品溶液（批號20031101）

2、供試品溶液（批號20031102）

3、供試品溶液（批號20031103）

4、大黃對照藥材

（2）取本品內容物約1g，加甲醇5ml，超聲處理5分鐘，濾過，濾液作為供試品溶液。另取黃柏對照藥材1g，加甲醇10ml，同法制層對照藥材溶液。再取鹽酸小檗堿對照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法（附錄ⅵ b）試驗，吸取上述兩種溶液各5ul,分別點于同一硅膠g薄層板上，以正丁醇-冰醋酸-水（7：1：2）為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈（365nm）下檢視。供試品色譜中，在于對照藥材相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點；在與對照品色譜相應位置上，顯相同的一個黃色熒光斑點。

附紫外光下色譜示意圖：鑒別（2）薄層層析色譜圖

注：

1、供試品溶液（批號20031101）

2、供試品溶液（批號20031102）

3、供試品溶液（批號20031103）

4、黃柏對照藥材

5、鹽酸小檗堿對照品 【檢查】 同原標準，即：

應符合膠囊劑項下有關的各項規定（附錄ⅰl）。表2，檢查情況結果：

檢查項目 20031101批 20031102批 20031103批 水分 7.8% 8.1% 8.0% 裝量差異 0.464～0.538g 0.470～0.541g 0.473～0.531g 崩解時限 14分鐘 15分鐘 14分鐘 細菌總數 50個/g 60個/g 40個/g 霉菌及酵母菌總數 <10個/g <10個/g <10個/g 大腸桿菌及活螨 未檢出 未檢出 未檢出

【含量測定】原標準無含量測定方法，新建高效液相色譜含量測定方法，即： 照高效液相色譜法（《中國藥典》2000年版一部附錄ⅵ d）測定。

色譜條件與系統適用性試驗 用辛基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇－０.１％磷酸（80：20）為流動相；流速為每分鐘1ml；檢測波長為254nm。理論板數按大黃酚峰計算應不低于3000。

對照品溶液的制備 精密稱取經五氧化二磷容器中減壓干燥（減壓至16mmhg后室溫放置24小時）至恒重的大黃酚適量，加甲醇使溶解，制成每1ml含0.08mg的溶液作為對照品溶液。

供試品溶液的制備 取本品內容物約1g，精密稱定，加甲醇30ml超聲30分鐘，過濾，揮干甲醇，加氯仿25ml,加濃鹽酸1ml，置水浴上回流提取30分鐘，放冷，過濾，揮干氯仿，殘渣用甲醇溶解并定容為25ml作為供試品溶液。

測定法 分別取對照品和供試品溶液各10μl注入液相色譜儀，測定，即得。本品每粒含大黃酚（c15h10o4）以干燥品計，不得少于0.200mg。★由于本方法為新建，故本處列出方法學考察的情況，具體試驗說明如下：

1、實驗儀器與材料： agilent 1100 高效液相色譜儀

色譜柱：agilent eclipse xdb-c8分析柱（150mm×4.6mm,5um）mettler toledo ag135 十萬分之一天平大黃酚對照品（中國藥品生物制品檢定所提供）樣品（有限公司提供）磷酸（分析純）

一般用途甲醇為分析純，流動相用甲醇為色譜純，水為重蒸水。

2、提取條件的選擇

根據《中國藥典》（2000年版一部）“大黃”藥材含量測定的樣品處理方法，并結合加樣回收率試驗考察，最終確定的樣品處理方法為：

取本品內容物約1g，精密稱定，加甲醇30ml，超聲30分鐘，過濾，揮干甲醇，加氯仿25ml,加濃鹽酸1ml，置水浴上回流提取30分鐘，放冷，過濾，揮干氯仿，殘渣用甲醇溶解并定容為25ml作為供試品溶液。

3、色譜條件的確定

通過查閱各種藥學資料及中國藥典（2000年版）關于“大黃”藥材的含量測定方法，我們對流動相進行篩選，最終確定的色譜條件如下：

色譜柱：agilent eclipse xdb-c8分析柱（150mm×4.6mm,5um）檢測波長：254nm 流動相：甲醇-0.1%磷酸溶液（75：25）流速：lml/分鐘 柱溫：室溫

大黃酚對照品圖譜

樣品

陰性對照品

在該色譜條件下，對照品峰形良好，樣品相應保留時間的峰形和分離度均良好，陰性對照品在相應保留時間無吸收，說明該色譜條件符合專屬性的要求。

4、對照品溶液的制備

精密稱取經五氧化二磷容器中減壓干燥（減壓至16mmhg后室溫放置24小時）至恒重的大黃酚適量，加甲醇使溶解，制成每1ml含0.08mg的溶液作為對照品溶液。

5、線性關系試驗 5.1實驗方法

精密稱取經五氧化二磷容器中減壓干燥（減壓至16mmhg后室溫放置24小時）至恒重的對照品大黃酚2.5mg，用甲醇定容至25ml容量瓶中，配成100ug/ml的對照品儲備液，吸取儲備液稀釋制成濃度為40ug/ml,5ug/ml的對照品溶液。按上述色譜條件，進樣，測定峰面積，以峰面積積分值為縱坐標，對照品進樣量為橫坐標，繪制標準曲線。5.2 線性關系結果

序 號 標準品濃度 進樣體積 進樣量(10-3ug)峰面積 5ug/ml 4ul 20 114.72 40ug/ml 2ul 80 432.13 100ug/ml 6ul 600 3262.54 100ug/ml 14ul 1400 7574.65 100ug/ml 25ul 2500 13472.2 以上數據，以峰面積為縱坐標，進樣量為橫坐標進行線性回歸，回歸方程如下： 回歸方程：y = 5.3884x + 13.856 相關系數r= 0.9999 檢出線性范圍：2×10-2 ug～2.5ug

6、檢出限的確定 6.1實驗方法

將色譜工作站檢測儀的靈敏度調高，用1:10倍比稀釋處理的系列對照品溶液及空白溶劑進樣，進樣量為10ul,考察對照品與噪聲強度之間的關系，以信噪比為3時確定檢出限。6.2試驗結果

通過實驗，可以確定上述圖譜為最低檢出限圖譜，該hplc法大黃酚含量測定的最低檢出限為1ng.7、精密度試驗 7.1 實驗方法

取大黃酚對照品溶液（每1ml含大黃酚0.04mg）及供試品溶液（批號為20031101），分次進樣（進樣量均為10μl）各5次，記錄峰面積值。7.2精密度結果

序號 大黃酚對照品峰面積 供試品中大黃酚峰面積 1 2180.3 2651.1 2 2183.8 2654.5 3 2179.3 2658.3 4 2188.2 2655.4 5 2176.7 2647.3平均值 2182.3 2653.3 rsd% 0.20% 0.16%

8、重現性試驗 8.1 實驗方法

取本品（批號為20031101），混勻，精密稱取5份，每份1.0g，按上述擬定的含量測定方法測定大黃酚的含量。

8.2 重現性結果（含量，mg/g n=2）序號 1 2 3 4 5平均值 rsd% 含量 0.486 0.488 0.487 0.484 0.486 0.486 0.3%

9、加樣回收率試驗 9.1 實驗方法

分別精密稱取已知含量的樣品（批號20031101，含大黃酚0.486mg/g）1.0g，置錐形瓶中，各精密加入大黃酚對照品溶液（每1ml含0.10mg的溶液）1ml、2ml、3ml，4ml，5ml，揮干甲醇，按樣品含量測定方法處理分析，計算加樣回收率。9.2 加樣回收率結果

取樣量（g）樣品中大黃酚含量（mg）大黃酚加入量（mg）大黃酚總測得量（mg）大黃酚回收量（mg）回收率（%）

1.001 0.486 0.1 0.584 0.098 98.00 1.005 0.488 0.2 0.684 0.198 99.00 1.003 0.487 0.3 0.786 0.299 99.67 1.008 0.490 0.4 0.885 0.395 98.75 1.000 0.486 0.5 0.982 0.496 99.20平均回收率：98.9 %；變異系數：0.62 % 以大黃酚回收量為縱坐標，大黃酚加入量為橫坐標進行線性回歸，得線性方程：

回歸方程y=0.993x-0.0007 相關系數r=0.9999

10、穩定性實驗 10.1 實驗方法

取同一（20031101批）供試品溶液，按上文擬定的含量測定條件，每隔2小時進樣10μl，測定大黃酚含量。

10.2穩定性考查結果

序號 1 2 3 4 5平均值 rsd% 峰面積 2661.4 2657.3 2653.1 2651.2 2659.9 2656.6 0.16% 實驗證明：供試品的甲醇提取液中的大黃酚在10小時內是穩定的。

11、樣品含量測定 11.1 實驗方法

精密稱取不同批次的本品1.0g，照含量測定方法提取、測定大黃酚含量。11.2 含量測定結果（mg/粒，n=2）

批號 20031101 20031102 20031103平均值 含量 0.243 0.245 0.241 0.243

結論：通過以上方法學的驗證結果表明，用上述高效液相色譜條件測定中的大黃酚含量是專屬、準確、可行的。通過對3個批次的含量測定結果表明，制劑中大黃酚平均含量為0.243mg/粒，根據通用含量限度確定方法（±15%），確定本品的含量限度不得低于0.200 mg/粒。【功能主治】同原標準，即： “

【用法用量】口服，一次5粒，一日4次。” 【禁 忌】同原標準，即： “孕婦忌服。”

【規 格】同原標準，即： “每粒裝0.5g” 【貯 藏】同原標準，即： “密封。” 【有 效 期】新增：

按加速穩定性試驗結果，擬定有效期二年。參考文獻：

（1）《中國藥典》(2000年版)一部、二部

16、樣品及檢驗報告書：

樣品：隨材料附上，三批計480粒。檢驗報告書見附頁。

藥物穩定性研究的試驗資料及文獻資料

1、加速穩定性實驗

表

1、（批號20031101）加速穩定性試驗結果

考察條件：溫度40℃（±2℃）；相對濕度75%（±5%）；市售鋁塑板包裝。規格：每粒裝0.5g 生產日期：2003 年11月1日

放置及檢驗時間檢 驗 項 目 0月(2003.11.03)1月(2003.12.03)2月(2004.01.05)3月(2004.02.03)6月(2004.05.04)檢驗依據

性狀 本品為膠囊劑，內容物為黃褐色粉末；氣腥，味苦澀。①&② 鑒別（1）呈正反應 呈正反應 呈正反應 呈正反應 呈正反應 ①&② 鑒別（2）呈正反應 呈正反應 呈正反應 呈正反應 呈正反應 ①&② 檢查（1）水分 6.8% 6.9% 6.8% 7.0% 7.3% ①&②

（2）裝量差異 0.461～0.532g 0.473～0.545g 0.471～0.528g 0.459～0.536g 0.464～0.540g ①&②①&②

（3）崩解時限 14分鐘 15分鐘 14分鐘 14分鐘 15分鐘 ①&② 微生物限度 細菌總數 30個/g 60個/g 40個/g 60個/g 60個/g ①&② 霉菌及酵母菌總數 <10個/g <10個/g <10個/g <10個/g <10個/g ①&②

大腸桿菌及活螨 未檢出 未檢出 未檢出 未檢出 未檢出 ①&②

含量測定（以大黃酚計）0.243mg/粒 0.243mg/粒 0.244mg/粒 0.243mg/粒 0.245mg/粒 ② 注：①為《中華人民共和國衛生部藥品標準中藥成方制劑第十二冊》；②為提高的質量標準（草案）； ①&②為提高的質量標準（草案）與《中華人民共和國衛生部藥品標準中藥成方制劑第十二冊》要求相同部分。

從檢驗結果看，20031101批在加速穩定性試驗期內，按原標準以及按提高的質量標準（草案）檢驗，結果均符合規定。

表

2、（批號20031102）加速穩定性試驗結果

考察條件：溫度40℃（±2℃）；相對濕度75%（±5%）；市售鋁塑板包裝。規格：每粒裝0.5g 生產日期：2003 年11月3日

放置及檢驗時間檢 驗 項 目 0月(2003.11.07)1月(2003.12.07)2月(2004.01.07)3月(2004.02.07)6月(2004.05.07)檢驗依據

性狀 本品為膠囊劑，內容物為黃褐色粉末；氣腥，味苦澀。①&② 鑒別（1）呈正反應 呈正反應 呈正反應 呈正反應 呈正反應 ①&② 鑒別（2）呈正反應 呈正反應 呈正反應 呈正反應 呈正反應 ①&② 檢查（1）水分 6.8% 6.9% 6.8% 7.0% 7.3% ①&②

（2）裝量差異 0.464～0.538g 0.463～0.541g 0.470～0.538g 0.467～0.535g 0.463～0.530g ①&②①&②

（3）崩解時限 14分鐘 14分鐘 14分鐘 15分鐘 14分鐘 ①&② 微生物限度 細菌總數 50個/g 40個/g 60個/g 60個/g 30個/g ①&②

霉菌及酵母菌總數 <10個/g <10個/g <10個/g <10個/g <10個/g ①&②

大腸桿菌及活螨 未檢出 未檢出 未檢出 未檢出 未檢出 ①&②

含量測定（以大黃酚計）0.245mg/粒 0.245mg/粒 0.245mg/粒 0.243mg/粒 0.246mg/粒 ② 注：①為《中華人民共和國衛生部藥品標準中藥成方制劑第十二冊》；②為提高的質量標準（草案）； ①&②為提高的質量標準（草案）與《中華人民共和國衛生部藥品標準中藥成方制劑第十二冊》要求相同部分。

從檢驗結果看，20031102批在加速穩定性試驗期內，按原標準以及按提高的質量標準（草案）檢驗，結果均符合規定。

表

3、（批號20031103）加速穩定性試驗結果

考察條件：溫度40℃（±2℃）；相對濕度75%（±5%）；市售鋁塑板包裝。規格：每粒裝0.5g 生產日期：2003 年11月9日

放置及檢驗時間檢 驗 項 目 0月(2003.11.13)1月(2003.12.13)2月(2004.01.13)3月(2004.02.13)6月(2004.05.14)檢驗依據

性狀 本品為膠囊劑，內容物為黃褐色粉末；氣腥，味苦澀。①&② 鑒別（1）呈正反應 呈正反應 呈正反應 呈正反應 呈正反應 ①&② 鑒別（2）呈正反應 呈正反應 呈正反應 呈正反應 呈正反應 ①&② 檢查（1）水分 7.8% 7.9% 7.8% 7.8% 7.9% ①&②

（2）裝量差異 0.461～0.532g 0.473～0.545g 0.471～0.528g 0.459～0.536g 0.464～0.540g ①&②①&②

（3）崩解時限 14分鐘 15分鐘 14分鐘 14分鐘 15分鐘 ①&② 微生物限度 細菌總數 30個/g 60個/g 40個/g 60個/g 60個/g ①&②

霉菌及酵母菌總數 <10個/g <10個/g <10個/g <10個/g <10個/g ①&②

大腸桿菌及活螨 未檢出 未檢出 未檢出 未檢出 未檢出 ①&② 含量測定（以大黃酚計）0.241mg/粒 0.240mg/粒 0.240mg/粒 0.241mg/粒 0.240mg/粒 ② 注：①為《中華人民共和國衛生部藥品標準中藥成方制劑第十二冊》；②為提高的質量標準（草案）； ①&②為提高的質量標準（草案）與《中華人民共和國衛生部藥品標準中藥成方制劑第十二冊》要求相同部分。

從檢驗結果看，20031103批在加速穩定性試驗期內，按原標準以及按提高的質量標準（草案）檢驗，結果均符合規定。

2、長期穩定性實驗

表

1、（批號20031101）長期穩定性試驗結果

考察條件：溫度25℃（±2℃）；相對濕度60%（±10%）；市售鋁塑板包裝。規格：每粒裝0.5g 生產日期：2003 年11月1日

放置及檢驗時間檢 驗 項 目 0月(2003.11.03)3月(2004.02.04)6月(2004.05.04)檢驗依據 性狀 本品為膠囊劑，內容物為黃褐色粉末；氣腥，味苦澀。①&② 鑒別（1）呈正反應 呈正反應 呈正反應 ①&② 鑒別（2）呈正反應 呈正反應 呈正反應 ①&② 檢查（1）水分 6.8% 7.0% 7.3% ①&②

（2）裝量差異 0.461～0.532g 0.460～0.532g 0.467～0.543g ①&②①&②

（3）崩解時限 14分鐘 14分鐘 15分鐘 ①&② 微生物限度 細菌總數 30個/g 60個/g 60個/g ①&②

霉菌及酵母菌總數 <10個/g <10個/g <10個/g ①&②

大腸桿菌及活螨 未檢出 未檢出 未檢出 ①&②

含量測定（以大黃酚計）0.243mg/粒 0.245mg/粒 0.242mg/粒 ②

注：①為《中華人民共和國衛生部藥品標準中藥成方制劑第十二冊》；②為提高的質量標準（草案）； ①&②為提高的質量標準（草案）與《中華人民共和國衛生部藥品標準中藥成方制劑第十二冊》要求相同部分。

從檢驗結果看，20031101批在現有6個月的長期穩定性試驗期內，按原標準以及按提高的質量標準（草案）檢驗，結果均符合規定。

表

2、（批號20031102）長期穩定性試驗結果

考察條件：溫度25℃（±2℃）；相對濕度60%（±10%）；市售鋁塑板包裝。規格：每粒裝0.5g 生產日期：2003 年11月3日

放置及檢驗時間檢 驗 項 目 0月(2003.11.07)3月(2004.02.07)6月(2004.05.07)檢驗依據 性狀 本品為膠囊劑，內容物為黃褐色粉末；氣腥，味苦澀。①&② 鑒別（1）呈正反應 呈正反應 呈正反應 ①&② 鑒別（2）呈正反應 呈正反應 呈正反應 ①&② 檢查（1）水分 6.8% 7.0% 7.3% ①&②

（2）裝量差異 0.464～0.538g 0.472～0.530g 0.468～0.537g ①&②①&②

（3）崩解時限 14分鐘 15分鐘 14分鐘 ①&② 微生物限度 細菌總數 50個/g 60個/g 30個/g ①&②

霉菌及酵母菌總數 <10個/g <10個/g <10個/g ①&②

大腸桿菌及活螨 未檢出 未檢出 未檢出 ①&②

含量測定（以大黃酚計）0.245mg/粒 0.247mg/粒 0.244mg/粒 ②

注：①為《中華人民共和國衛生部藥品標準中藥成方制劑第十二冊》；②為提高的質量標準（草案）； ①&②為提高的質量標準（草案）與《中華人民共和國衛生部藥品標準中藥成方制劑第十二冊》要求相同部分。

從檢驗結果看，20031102批在現有6個月的長期穩定性試驗期內，按原標準以及按提高的質量標準（草案）檢驗，結果均符合規定。

表

3、（批號20031103）長期穩定性試驗結果

考察條件：溫度25℃（±2℃）；相對濕度60%（±10%）；市售鋁塑板包裝。規格：每粒裝0.5g 生產日期：2003 年11月9日

放置及檢驗時間檢 驗 項 目 0月(2003.11.13)3月(2004.02.13)6月(2004.05.14)檢驗依據 性狀 本品為膠囊劑，內容物為黃褐色粉末；氣腥，味苦澀。①&② 鑒別（1）呈正反應 呈正反應 呈正反應 ①&② 鑒別（2）呈正反應 呈正反應 呈正反應 ①&② 檢查（1）水分 7.8% 7.8% 7.9% ①&②

（2）裝量差異 0.461～0.532g 0.476～0.536g 0.468～0.542g ①&②①&②

（3）崩解時限 14分鐘 14分鐘 15分鐘 ①&② 微生物限度 細菌總數 30個/g 60個/g 60個/g ①&②

霉菌及酵母菌總數 <10個/g <10個/g <10個/g ①&②

大腸桿菌及活螨 未檢出 未檢出 未檢出 ①&②

含量測定（以大黃酚計）0.242mg/粒 0.243mg/粒 0.241mg/粒 ②

注：①為《中華人民共和國衛生部藥品標準中藥成方制劑第十二冊》；②為提高的質量標準（草案）； ①&②為提高的質量標準（草案）與《中華人民共和國衛生部藥品標準中藥成方制劑第十二冊》要求相同部分。

從檢驗結果看，20031103批在現有6個月的長期穩定性試驗期內，按原標準以及按提高的質量標準（草案）檢驗，結果均符合規定。

文獻資料：

1、《中國藥典2000年版二部附錄》

2、畢殿洲等，《藥劑學》

3、朱景申等，《藥物分析》

18、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據及質量標準

ptp鋁箔：無毒，無污染，符合藥用要求，具體標準參見gb12255-1990。藥用pvc硬片：無毒，無污染，符合藥用要求，具體標準參見gb5663-1985。

生物藥注冊申報資料 生物藥注冊分類標準篇二

附件3：

生物制品注冊分類及申報資料要求

第一部分 治療用生物制品

一、注冊分類

1.未在國內外上市銷售的生物制品。

2.單克隆抗體。

3.基因治療、體細胞治療及其制品。

4.變態反應原制品。

5.由人的、動物的組織或者體液提取的，或者通過發酵制備的具有生物活性的多組份制品。

6.由已上市銷售生物制品組成新的復方制品。

7.已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的生物制品。

8.含未經批準菌種制備的微生態制品。

9.與已上市銷售制品結構不完全相同且國內外均未上市銷售的制品（包括氨基酸位點突變、缺失，因表達系統不同而產生、消除或者改變翻譯后修飾，對產物進行化學修飾等）。

10.與已上市銷售制品制備方法不同的制品（例如采用不同表達體系、宿主細胞等）。

11.首次采用dna重組技術制備的制品（例如以重組技術替代合成技術、生物組織提取或者發酵技術等）。

12.國內外尚未上市銷售的由非注射途徑改為注射途徑給藥，或者由局部用藥改為全身給藥的制品。

13.改變已上市銷售制品的劑型但不改變給藥途徑的生物制品。

14.改變給藥途徑的生物制品（不包括上述12項）。

15.已有國家藥品標準的生物制品。

五、關于臨床試驗的說明

1.申請新藥應當進行臨床試驗。

2.臨床試驗的病例數應當符合統計學要求和最低病例數要求。

3.臨床試驗的最低病例數（試驗組）要求為：ⅰ期：20例，ⅱ期：100例，ⅲ期：300例。

4.注冊分類1～12的制品應當按新藥要求進行臨床試驗。

5.注冊分類13～15的制品一般僅需進行ⅲ期臨床試驗。

6.對創新的緩控釋制劑，應進行人體藥代動力學的對比研究和臨床試驗。

生物藥注冊申報資料 生物藥注冊分類標準篇三

2023年藥品再注冊申報資料要求（暫行）

一、提交材料目錄：

1.本項目《藥品再注冊申請表》（，下載藥品注冊申請表報盤程序，填寫、打印并保存。用于提交的電子文件(*.rvt)申請表與書面申請表的數據核對碼必須一致，含電子版）。

2.證明性文件：

（1）國家總局統一換發批準文號的品種，提供藥品注冊證的復印件及省局轉發該品種換發批準文號品種目錄通知復印件，并加蓋企業公章。國家總局審批的品種，提供藥品注冊批件的復印件即可。

（2）上一次批準再注冊之后，藥品監督管理部門批準變更文件的復印件（備案申請提供總局官網公示打印件）。

（3）《藥品生產許可證》、《藥品生產質量管理規范》認證證書、營業執照復印件。

3.五年內生產、銷售、抽驗情況總結，對產品不合格情況應作出說明。

4.五年內藥品臨床使用情況及不良反應情況總結（申請人自行檢索，到不良反應中心核準蓋章）。

5.有下列情形之一的，應當提供相應資料或者說明。

（1）藥品批準證明文件或者再注冊批準文件中要求繼續完成工作的，應提供工作完成后的總結報告，并附相應資料。

（2）首次申請再注冊藥品需進行iv期臨床試驗的，應提供臨床試驗總結報告。

（3）首次申請再注冊藥品有新藥監測期的，應提供監測情況報告。

（4）2008年1月10日前批準的首次申請再注冊的化學藥品注射劑和多組分生化藥注射劑，應按照《關于發布化學藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術要求的通知》（國食藥監注[2008]7號）的要求提供相關的研究資料。已經進行過相關研究的，則不需要提供。首次再注冊提交相關研究資料不完整的，則需提供完整一套研究資料以供技術審核。

（5）首次申請再注冊的中藥注射劑，應提供國家總局出具的中藥注射劑安全性再評價結果。

（6）對已開展生產工藝和處方核查首次申請再注冊的品種，應提供《藥品生產工藝和處方核查報告表》復印件。

6.提供藥品處方、生產工藝、藥品標準及處方工藝真實性的承諾書。凡藥品處方、生產工藝、藥品標準在上次再注冊后有改變的，應提供批準證明文件。

7.生產藥品制劑所用原料藥的來源。首次再注冊后改變原料藥來源的，應當提供批準證明文件。

七、材料格式要求：

（一）申報資料的一般要求：

1.申報資料按資料順序編號，按資料項目編號單獨裝訂成冊，并按順序裝入檔案袋；

2.申報資料應使用a4紙打印，內容完整、清楚，不得涂改；

3.復印件應當由原件復制，與原件一致,并保持完整、清晰；

4.資料封面應包含以下信息：項目編號、藥品名稱、項目名稱、生產企業名稱、電話、聯系人。封面須加蓋各機構公章。檔案袋需使用封面，內容同前，并在檔案袋底部注明藥品名稱、批準文號、企業名稱；

5.申報資料以批準文號為單位，每個批準文號提供一套申報材料（含申請表1份）。

6.申請人提供的所有資料應當是有效的、真實的、完整的。

（二）申報資料的具體要求：

1.《藥品再注冊申請表》

各項內容的填寫必須準確、規范。填寫前，請務必仔細閱讀填表說明。

表中“藥品規格”應嚴格按照藥品標準中的內容填寫，使用同一批準文號的不同規格按批準時間先后順序，用（1）（2）??隔開，中間加一空格，結尾不加句號。5年內未生產的品種，需在《藥品再申請表》的“其他特別申明事項”中注明“5年內未生產”。

2.資料目錄3

按順序列表，產量以制劑單位萬計（如萬片、萬支、萬粒等），原料以公斤計；抽驗情況應寫明具體的抽驗部門、被抽批號和檢驗結果等。5年內未生產的，此項資料可不提供。

3.資料目錄4

提供臨床使用情況總結、按《藥品不良反應報告和監測管理辦法》要求進行的不良反應情況總結、藥品不良反應/事件定期匯總報告回執（省藥品不良反應監測中心出具？）。原料藥和5年內未生產的品種，此項資料可不提供。

4.資料目錄5

對第（1）、（2）種情形中已開展相關工作或者臨床試驗但尚未完成的，應說明理由，提供進度報告，并對完成時限予以承諾。對第（4）種情形，申請人如已按照《關于發布化學藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術要求的通知》進行相關研究并上報審批的，做出說明，提供批準證明性文件即可。

5.資料目錄6

提供現使用的處方、工藝、藥品標準，如與該品種取得或換發文號時有改變的，按時間順序列出歷次具體變更內容，并提供批準證明文件。處方按1000個制劑單位計，包括活性成分或中藥藥味、輔料的種類和數量；工藝流程應詳述，包括完整的生產流程、每個單元操作、單元操作的主要工藝控制和質量控制參數等；執行藥典標準的品種可不提供標準復印件，但需注明**年版*部*頁。處方工藝真實性的承諾書應由法人代表親筆簽名并加蓋企業公章。

6.資料目錄7

提供批準文號效期5年內所用化學原料藥的有效證明文件、生產許可證和gmp證書的復印件；生物制品注明原材料來源。若原料來源未變更的，提供相關證明材料，若有變更的，提供備案情況公示內容。5年內未生產的，此項資料可不提供。

八、申辦流程：

申請→省局行政許可服務處（受理大廳）形式審查并予受理(5日)→省審藥品評認證中心進行技術審評（如有需要，進行現場核查、藥品注冊檢驗）并出送簽件（6個月）→省局注冊處審批（5日）→省局行政許可服務處（受理大廳）送達決定（10日）

特別聲明：本資料清單自發布之日起施行。如總局出臺新的再注冊法規，本清單即行廢止，以總局最新規定為準。

生物藥注冊申報資料 生物藥注冊分類標準篇四

進口藥品再注冊申報資料要求

發布時間：2023-08-271、證明性文件：

（1）《進口藥品注冊證》或者《醫藥產品注冊證》復印件及國家食品藥品監督管理局批準有關補充申請批件的復

印件；

（2）藥品生產國家或者地區藥品管理機構出具的允許該藥品上市銷售及該藥品生產企業符合藥品生產質量管理規

范的證明文件、公證文書及其中文譯本；

（3）藥品生產國家或者地區藥品管理機構允許藥品進行變更的證明文件、公證文書及其中文譯本；

（4）由境外制藥廠商常駐中國代表機構辦理注冊事務的，應當提供《外國企業常駐中國代表機構登記證》復印件；

（5）境外制藥廠商委托中國代理機構代理申報的，應當提供委托文書、公證文書及其中文譯本，以及中國代理機

構的《營業執照》復印件。

2、五年內在中國進口、銷售情況的總結報告，對于不合格情況應當作出說明。

3、藥品進口銷售五年來臨床使用及不良反應情況的總結報告。

4、首次申請再注冊藥品有下列情形之一的，應當提供相應資料或者說明：

（1）需要進行iv期臨床研究的應當提供iv期臨床研究總結報告；

（2）藥品批準證明文件或者再注冊批準文件中要求繼續完成工作的，應當提供工作總結報告，并附相應資料。

5、提供藥品處方、生產工藝、藥品標準和檢驗方法。凡藥品處方、生產工藝、藥品標準和檢驗方法與上次注冊內容有改變的，應當指出具體改變內容，并提供批準證明文件。

6、生產藥品制劑所用原料藥的來源。改變原料藥來源的，應當提供批準證明文件。

7、在中國市場銷售藥品最小銷售單元的包裝、標簽和說明書實樣。

8、藥品生產國家或者地區藥品管理機構批準的現行原文說明書及其中文譯本。

生物藥注冊申報資料 生物藥注冊分類標準篇五

附件4：藥品補充申請注冊事項及申報資料要求

一、注冊事項

（一）國家食品藥品監督管理局審批的補充申請事項：

1、持有新藥證書的藥品生產企業申請該藥品的批準文號。

2、使用藥品商品名稱。

3、增加中藥的功能主治或者化學藥品、生物制品國內已有批準的適應癥。

4、變更用法用量或者變更適用人群范圍但不改變給藥途徑。

5、變更藥品規格。

6、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料。

7、改變影響藥品質量的生產工藝。

8、修改藥品注冊標準。

9、替代或減去國家藥品標準處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態的藥材。

10、進口藥品、國內生產的注射劑、眼用制劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器；使用新型直接接觸藥品的包裝材料或者容器。

11、申請藥品組合包裝。

12、新藥的技術轉讓。

13、修訂或增加中藥、天然藥物說明書中藥理毒理、臨床試驗、藥代動力學等項目。

14、改變進口藥品注冊證的登記項目，如藥品名稱、制藥廠商名稱、注冊地址、藥品有效期、包裝規格等。

15、改變進口藥品的產地。

16、改變進口藥品的國外包裝廠。

17、進口藥品在中國國內分包裝。

18、其它

（二）省級食品藥品監督管理部門批準國家食品藥品監督管理局備案或國家食品藥品監督管理局直接備案的進口藥品補充申請事項：

19、改變國內藥品生產企業名稱。

20、國內藥品生產企業內部改變藥品生產場地。

21、變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器（除上述第10事項外）。

22、改變國內生產藥品的有效期。

23、改變進口藥品制劑所用原料藥的產地。

24、變更進口藥品外觀，但不改變藥品標準的。

25、根據國家藥品標準或者國家食品藥品監督管理局的要求修改進口藥品說明書。

26、補充完善進口藥品說明書安全性內容。

27、按規定變更進口藥品包裝標簽。

28、改變進口藥品注冊代理機構。

29、其他

（三）省級食品藥品監督管理部門備案的補充申請事項

30、根據國家藥品標準或者國家食品藥品監督管理局的要求修改國內生產藥品說明書。

31、補充完善國內生產藥品說明書安全性內容。

32、按規定變更國內生產藥品包裝標簽。

33、變更國內生產藥品的包裝規格。

34、改變國內生產藥品制劑的原料藥產地。

35、變更國內生產藥品外觀，但不改變藥品標準的。

36、其他

二、申報資料項目及其說明

1．藥品批準證明文件及其附件的復印件：

包括與申請事項有關的本品各種批準文件，如藥品注冊批件、補充申請批件、商品名批準文件、藥品標準頒布件、藥品標準修訂批件和統一換發藥品批準文號的文件、《新藥證書》、《進口藥品注冊證》、《醫藥產品注冊證》等。附件包括上述批件的附件，如藥品標準、說明書、包裝標簽樣稿及其他附件。

2．證明性文件：

（1）申請人是藥品生產企業的，應當提供《藥品生產許可證》及其變更記錄頁、營業執照、《藥品生產質量管理規范》認證證書復印件。申請人不是藥品生產企業的，應當提供其機構合法登記證明文件的復印件。

由境外制藥廠商常駐中國代表機構辦理注冊事務的，應當提供外國企業常駐中國代表機構登記證復印件。

境外制藥廠商委托中國藥品注冊代理機構代理申報的，應當提供委托文書、公證文書及其中文譯本，以及中國藥品注冊代理機構的營業執照復印件；

（2）對于不同申請事項，應當按照“申報資料項目表”要求分別提供有關證明文件；

（3）對于進口藥品，應當提交其生產國家或者地區藥品管理機構出具的允許藥品變更的證明文件、公證文書及其中文譯本。其格式應當符合中藥、天然藥物、化學藥品、生物制品申報資料項目中對有關證明性文件的要求。

除變更藥品規格、改變產地、改變制藥廠商和注冊地址名稱外，生產國家或者地區藥品管理機構不能出具有關證明文件的，可以依據當地法律法規的規定做出說明。

3．修訂的藥品說明書樣稿，并附詳細修訂說明。

4．修訂的藥品包裝標簽樣稿，并附詳細修訂說明。

5．藥學研究資料：

根據對注冊事項的不同要求，分別提供部分或全部藥學研究試驗資料和必要的原注冊申請相關資料，申報資料項目按照附件一～三中相應的申報資料項目提供。

6．藥理毒理研究資料：

根據對注冊事項的不同要求，分別提供部分或全部藥理毒理研究的試驗資料和必要的國內外文獻資料，申報資料項目按照附件一～三中相應的申報資料項目提供。

7．臨床試驗資料：

要求進行臨床試驗的，應當按照附件一～三中相應的申報資料項目要求，在臨床試驗前后分別提交所需項目資料。不要求進行臨床試驗的，可提供有關的臨床試驗文獻。

三、申報資料項目表

注：*1．僅提供連續3個批號的樣品檢驗報告書。

*2．提供商標查詢單。

*3．提供臨床使用情況報告或文獻。

*4．如有修改的應當提供。

*5．僅提供質量研究工作的試驗資料及文獻資料、藥品標準草案及起草說明、連續3個批號的樣品檢驗報告書。

*6有關毒性藥材、處于瀕危狀態藥材的證明文件，或者有關部門要求進行替代、減去的文件、證明。

*7．僅提供連續3個批號的樣品檢驗報告書、藥物穩定性研究的試驗資料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據及質量標準。

*8．按照中藥、天然藥物、化學藥品、生物制品注冊分類中已在國外上市但尚未在國內上市銷售的復方制劑的相應資料要求提供。

其中藥學研究部分僅提供藥物穩定性研究的試驗資料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據及質量標準、連續3個批號的樣品檢驗報告書。

*9．同時提交新藥證書原件。

*10．提供技術轉讓有關各方簽訂的轉讓合同，原生產企業放棄生產的應當提供相應文件原件。

*11．國家食品藥品監督管理局根據評價需要另行提出要求。

*12．同時提供經審評通過的原新藥申報資料綜述和藥學研究部分及其有關審查意見。

*13．提供包裝廠所在國家或地區藥品管理機構出具的該藥品包裝企業符合藥品生產質量管理規范的證明文件。

*14．僅提供分包裝工藝、藥物穩定性研究的試驗資料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據及質量標準、連續3個批號的樣品檢驗報告書。

*15．提供進口藥品分包裝合同（含使用進口藥品商標的授權）。

*16．僅提供分包裝工藝、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據及質量標準。

*17．提供有關管理機構同意更名的文件復印件，更名前與更名后的營業執照、《藥品生產許可證》、藥品生產質量管理規范認證證書等的復印件。

*18．提供有關管理機構同意藥品生產企業變更生產場地的證明文件。

*19．提供新的國家藥品標準或者國家食品藥品監督管理局要求修改藥品說明書的文件。

*20．可提供毒理研究的試驗資料或者文獻資料。

*21．可提供文獻資料。

*22．按規定變更藥品包裝標簽者，應提供有關規定的文件內容。

*23．僅提供藥品穩定性研究的試驗資料和連續3個批號的樣品檢驗報告書。

*24．僅提供原料藥的批準證明文件及其合法來源證明、制劑1個批號的檢驗報告書。

*25．提供境外制藥廠商委托新的中國藥品注冊代理機構代理申報的委托文書、公證文書及其中文譯本，新的中國藥品注冊代理機構的營業執照復印件，境外制藥廠商解除原委托代理注冊關系的文書、公證文書及其中文譯本。

“#”：見“

四、注冊事項說明及有關要求”。

四、注冊事項說明及有關要求

1．注冊事項1，持有新藥證書的藥品生產企業申請該藥品的批準文號，是指新藥研制單位獲得新藥證書時不具備該新藥生產條件，并且沒有轉讓給其他藥品生產企業的，在具備相應生產條件以后，申請生產該新藥。

2．注冊事項3，增加中藥的功能主治或者化學藥品、生物制品已有國內同品種使用的適應癥，其藥理毒理研究和臨床試驗應當按照下列進行：

（1）增加中藥新的功能主治，需延長用藥周期或者增加劑量者，應當提供主要藥效學試驗資料及文獻資料、急性毒性試驗資料或者文獻資料、長期毒性試驗資料或者文獻資料，局部用藥應當提供有關試驗資料。經批準后應當進行臨床試驗，臨床試驗按中藥新藥要求；

（2）增加中藥新的功能主治，用藥周期和服用劑量均不變者，應當提供主要藥效學試驗資料及文獻資料，并須進行至少100對臨床試驗；

（3）增加已有國內同品種使用的功能主治或者適應癥者，須進行至少60對臨床試驗，或者進行以使用此適應癥的同品種為對照的生物等效性試驗。

4、注冊事項4，變更用法用量但不改變給藥途徑或者變更適用人群范圍，應當提供支持該項改變的安全性研究資料或文獻資料，必要時應當進行臨床試驗。中藥、天然藥物應當針對主要病證，進行至少100對臨床試驗。

5．注冊事項5，變更藥品規格，應當符合以下要求：

（1）所申請的規格一般應當與同品種上市規格一致。如果不一致，應當符合科學、合理、必要的原則。

（2）所申請的規格應當根據藥品用法用量合理確定，一般不得小于單次最小用量，或者大于單次最大用量。

（3）如果同時改變用法用量或者適用人群，應當同時按照注冊事項4的要求提供相應資料，必要時進行臨床試驗。

6．注冊事項7，改變影響藥品質量的生產工藝的，其生產工藝的改變不應導致藥用物質基礎的改變。中藥如有改變藥用物質基礎的，應當提供藥學、藥理毒理等方面的對比試驗研究資料，并應當根據藥品的特點，進行不同目的的臨床試驗，病例數一般不少于100對。

7、注冊事項9，替代或減去國家藥品標準處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態的藥材，是指申請人自行要求進行替代或減去藥材的申請，不包括國家規定進行統一替代或減去藥材的情形。

（1）申請使用已獲批準的中藥材代用品替代中藥成方制劑中相應藥材。應當提供新的制備工藝、藥品標準和穩定性等藥學研究資料，可以減免藥理、毒理和臨床試驗資料。

（2）申請使用已被法定標準收載的中藥材進行替代，如果被替代的藥材在處方中處于輔助地位的，應當提供新的制備工藝、藥品標準和穩定性等藥學研究資料，可以減免藥理、毒理和臨床試驗資料。其替代藥材若為毒性藥材，則還應當提供考察藥品安全性的資料，包括毒理對比試驗資料，并進行臨床試驗。如果被替代的藥材在處方中處于主要地位的，除提供上述藥學研究資料外，還應當進行相關制劑的臨床等效性研究，必要時應當進行藥效、毒理的對比試驗。其替代藥材若為毒性藥材，則應當進行藥效、毒理的對比試驗。

（3）申請減去毒性藥材的，應當提供新的制備工藝、藥品標準和穩定性等藥學研究資料、藥理實驗資料，并進行臨床試驗。

（4）藥學、藥理、毒理及臨床試驗的要求如下：

藥學方面：①生產工藝：藥材替代或減去后藥品的生產工藝應當與原工藝保持一致。②藥品標準：應當針對替代藥材建立專屬性鑒別和含量測定。不能建立專屬性鑒別或含量測定的，應提供研究資料。③穩定性試驗：替代藥材可能影響藥品的穩定性時，應進行穩定性試驗。

藥理、毒理學方面：藥材替代后，應當與原藥品針對主要病癥進行主要藥效學和急性毒性的比較研究。減去毒性藥材后，應當與原藥品針對主要病癥進行主要藥效學的比較研究。

臨床試驗方面：應當針對主要病證，進行100對隨機對照試驗，以評價二者的等效性。

8、注冊事項11，藥品組合包裝是指兩種或者兩種以上具有獨立的適應癥和用法用量的藥品組成的包裝。其不包括下列情形：

（1）已有相同活性成份組成的復方制劑上市的；

（2）缺乏國際公認的成熟的治療方案作為依據的；

（3）給藥途徑不一致的藥品；

（4）其他不符合有關規定的。

藥品組合包裝不單獨發給藥品批準文號，不設立監測期，不得使用商品名稱。

申請藥品組合包裝還應當符合以下要求：

（1）申請生產企業應當取得《藥品生產質量管理規范》認證證書，組合包裝的各藥品應是本生產企業生產，并已取得藥品批準文號。

（2）說明書、包裝標簽應當根據臨床前研究和臨床試驗結果制定，而不是其中各藥品說明書的簡單疊加，并應當符合藥品說明書和包裝標簽管理的有關規定。

（3）直接接觸藥品的包裝材料應當適用于其中各藥品。

（4）標注的有效期應當與其中藥品的最短有效期一致。

（5）貯藏條件應當適用于其中各藥品。

（6）名稱為“x/y/z組合包裝”，x、y、z分別代表其中各藥品的通用名稱。

9、注冊事項13，指根據試驗資料或文獻資料修訂或增加中藥、天然藥物說明書中藥理毒理、臨床試驗、藥代動力學項目，不包括對功能主治、用法用量等項目的增加或修訂。

10、注冊事項19，改變國內藥品生產企業名稱，是指國內藥品生產企業經批準變更《藥品生產許可證》企業名稱以后，申請將其已注冊藥品的生產企業名稱作相應變更。

11、注冊事項20，國內藥品生產企業內部改變藥品產地，包括原址改建、異地新建。

12、注冊事項25和30，是指根據國家藥品標準的統一規定和國家食品藥品監督管理局的專項要求，對藥品說明書的某些項目進行修改，如不良反應、禁忌、注意事項等項目。除有專門規定或要求外，不包括修改適應癥或功能主治、用法用量、規格等項目。

13、注冊事項26和31，補充完善藥品說明書的安全性內容，僅可增加不良反應、禁忌、注意事項的范圍。不包括對適應癥或功能主治、用法用量等項目增加使用范圍。

14、注冊事項27和32，按規定變更藥品包裝標簽，是指按照藥品管理的有關規定、國家藥品標準或經過核準的藥品說明書內容，對該藥品的包裝標簽進行相應修改。

15、注冊事項33，變更國內生產藥品的包裝規格應當符合以下要求：

（1）藥品包裝規格應當經濟、方便。有使用療程的藥品，其包裝規格一般應當根據該藥品使用療程確定。

（2）申請藥品注射劑配一次性使用注射器或者輸液器的包裝、藥品注射劑配其專用溶媒的包裝的，不得另行命名，所配注射器、輸液器或者溶媒必須已獲準注冊，且注射器、輸液器的滅菌有效期或者溶媒的有效期不得短于藥品的有效期。

16、注冊事項23和34，改變原料藥產地，是指改換或增加生產藥品制劑所用原料藥的生產廠。國內生產藥品制劑改變原料藥產地的，該原料藥必須具有藥品批準文號或者進口藥品注冊證書，并提供獲得該原料藥的合法性資料。

17、申報注冊事項1、5～10、12、15、20，21應當對3個批號藥品進行藥品注冊檢驗。申報注冊事項34，應當對1個批號藥品進行藥品注冊檢驗。

附件四修訂說明

根據《藥品注冊管理辦法》修訂精神，藥品補充申請將按照變更的程度劃分申報的程序，以簡化申報，強化申請人責任，為此，根據征求意見對附件四進行了修訂，修訂的主要內容說明如下：

一、將原國家局審批、國家局備案兩類程序修改為國家局審批、國家局備案和省局備案三類程序。

將原１8項“改變進口藥品制劑所用原料藥的產地”由國家局審批修改為國家局備案。

將國產藥品的原21、22、23、26、27項即“根據國家藥品標準或者國家局要求修改說明書、補充完善說明書安全性內容、按規定變更藥品包裝標簽、變更包裝規格、變更原料藥產地、變更藥品外觀但不改變藥品標準”的由省局審批國家局備案修改為省局備案。

修改后，簡化了部分補充申請的審核程序，也使得進口藥品和國產藥品申報要求一致。

二、修訂注冊事項

１．因辦法正文刪除了試行標準，故刪除13項“藥品試行標準轉為正式標準”。考慮到目前已發布大量的試行標準，藥典會也有大量轉正申請正在審核，故建議在實施通知中對這部分標準是否還需辦理轉正進行明確。

２．增加“修訂或增加中藥、天然藥物說明書中藥理毒理、臨床試驗、藥代等項目”。

３．將原１０項“變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器”的分解為部分由國家局審批，部分由省局審批。

４．由于補充申請情形各種各樣，附件四不可能羅列齊全，故增加其他項。

三、對申報資料２（３）進行了修改，由于國外對藥品補充申請實行分類管理，有些補充申請當地藥監部門是不出具證明文件，故原要求進口藥品提交生產國家或者地區藥品管理機構出具的允許藥品變更的證明文件不合實際，故在原條款增加“除變更藥品規格、改變產地、改變制藥廠商和注冊地址名稱外，可以依據當地法律法規的規定做出說明”。

四、刪除申報資料８對藥品實樣的要求。

五、注意事項說明及有關要求刪除第２條對商品名稱的說明，因商品名稱的管理要求已有局發文明確。

六、注意事項說明及有關要求第11條,原國內藥品生產企業內部改變藥品生產產地，包括原址改建、增建或異地新建，藥品批準后，批準文號對應一個生產地址，因此該情形不應當包括增建情形。

七、注意事項說明及有關要求第13條刪除“對藥理毒理、藥代動力學項目補充新的資料”，因為該項補充情形涉及多種，有些應當由國家局審批。

八、注意事項說明及有關要求第16條“改變國內生產藥品制劑的原料藥產地”由原“改換”修改為“改換和增加”。